兵部尚书熊文灿就没这么幸运了，先是被撤职，然后被砍脑袋。接替熊文灿督师的，是内阁大学士、兵部尚书（怎么这么多兵部尚书啊）杨嗣昌。这人尽管兵多将广，采用了“四正”“六隅”“十面张网”的战略，依然拿张献忠没辙，在张献忠的“以走制敌”“避实击虚”战术面前，杨嗣昌的几十万大军疲于奔命，常常连农民军的动向都摸不清，反而经常被农民军突然袭击。
然而，总体形势对张献忠是不利的，因为敌人实在太多，无论如何折腾，总是在包围圈里。为了跳出包围圈，他决定再次入川。
这是一条艰险的旅程，张献忠走得很不顺利，先是在枸坪关吃了左良玉的亏，接着在太平县的玛瑙乡遭到郑崇俭和左良玉的夹击，损失惨重。对他进行围追堵截的，还有湖广军、四川军和陕西军。俗话说双手难敌四拳，打向他的，却多达五只拳头。
当农民军被左良玉围困于兴安归州山中时，张献忠找到了扭转局面的办法。你杨嗣昌不是和左良玉有矛盾吗？那我就利用这个矛盾。他派人携带重金贿赂左良玉，同时进行“攻心战”：“你根本没必要对我们赶尽杀绝，这对你没好处。你纵容手下滥杀无辜的事情朝廷早就知道，早就想办你了，之所以还在重用你，是因为有我们的存在，如果我们不存在了，那你也就没有利用价值了，到时候你就完了。‘鸟尽弓藏’这四个字，你不会不知道吧？”
攻心战奏效，深以为然的左良玉从此斗志松懈，基本上出工不出力，张献忠这才得以摆脱困境，走出兴安，顺利进入四川。
05 差点被李自成杀掉
进入四川后，张献忠运用他拿手的“以走制敌”战术，尽量不与官军打阵地战，有时候一个昼夜能“飞奔”三百里，而且经常神出鬼没，疲于奔命的官军顾得了东顾不了西，甚至腹背受敌，苦不堪言。
转战四川半年后，左良玉终于在开县（今属重庆）追上了农民军，却再次被张献忠打得落荒而逃，其部将刘士杰、郭开力被击毙，活着逃走的官军不到一半。
打退左良玉后，张献忠继续发挥运动战的特长，仅用一个昼夜的急行军，部队就到达湖北当阳，随后于崇祯十四年攻克襄阳。
襄阳既是明朝的军事重镇，又“富得流油”，因为军需饷银都在这里。得到大量财宝的张献忠并未独吞，拿出十万两白银赈济饥民。
攻克襄阳后，张献忠又先后攻下樊城、随州、南阳、郧西（位于湖北西北角），却在信阳再一次被左良玉所败，退走时又被王允成所败。
值得一提的是，自从一直与他并肩作战的罗汝才投奔李自成之后，因形势所逼，张献忠也投奔了李自成，还差点被李自成杀掉，原因是李自成想改编他的队伍，遭到他的拒绝，后经罗汝才阻止，李自成才放过他。
对张献忠来说，崇祯十六年又是一个丰收年。离开李自成后，当年正月拿下郸州，三月拿下郸水、黄州、麻城，五月拿下汉阳，紧接着拿下武昌。
拿下武昌后，张献忠发了一笔大财，因为武昌是楚王朱华奎的王府所在地，仅楚王宫里的金银珠宝，就拉了数百车，而且还没拉完，仅用来召集流民的银子，就花了六百多万两。
武昌是个好地方，张献忠似乎不想走了，漂泊了这么多年，也该歇歇了。于是，他在这里建立了大西农民政权，自称“大西王”。
张献忠的所作所为，却引起在襄阳建号称王的李自成的不满，好像有只许州官放火不许百姓点灯的意思，而且还郑重其事地派人带书，表达这种不满，还让他“滚”出武昌，好像那是他的地盘，不许别人染指。
接着，张献忠又碰到一件倒霉事：他的大西政权官吏，大多被带兵来攻的左良玉擒杀。
看来武昌是待不下去了。为了避免与实力强过自己的李自成发生冲突，张献忠率部去了湖南，集中二十万重兵，一举拿下岳州，接着占领长沙，衡州及其所属州县也成了囊中物。
张献忠的农民军深受老百姓欢迎，因为他们纪律严明，秋毫无犯。后来一个叫刘献廷的清人，在《广阳杂记·卷二》里有过这样的记载：“余闻张献忠来衡州，不戮一人，以问娄圣公，则果然也。”
06 遭清将暗算
控制了湖南全部、湖北南部，以及广东、广西北部广大地区的张献忠，却开始为未来担忧，因为直到现在，他仍未有一块稳固的根据地，他之前的作战形式，说好听点是运动战，说难听点，其实就是“流窜”。
放眼四望，只有天府之国、难于上青天的四川，才具备这样的条件。崇祯十七年，他果断放弃上述地区，向四川进军，连克夔州、梁山、忠州、涪州，破佛图关。
而且这一次，他再也不怕已升任四川总兵的秦良玉了，打败秦良玉后又把泸州拿下，接着占领了重庆。
处死从汉中逃来的瑞王朱常浩、巡抚陈士奇、兵备副使陈纁、知府王行俭等一批明朝宗室和官僚后，张献忠命刘廷举守重庆，自己率军兵分三路直取成都，仅用三天时间，就攻占了这个四川首府。
崇祯十七年十一月十六日，在成都称帝的张献忠建国号“大西”，改元“大顺”。
几乎与张献忠在成都称帝的同时，明朝灭亡，取而代之的清朝以何洛会为定西大将军，命他进剿四川。
何洛会知道张献忠不好对付，异想天开地打算来个诱降，然后再想办法干掉，还说什么张献忠捣乱是明朝引起的，之前的事既往不咎，“张献忠如审识天时，率众来归，自当优加擢叙，世世子孙，永享富贵”，否则“大军既至，悔之无及”。
对何洛会诱降置之不理的张献忠招来了大麻烦，立即成为重点“照顾”对象。为了对付他，连皇太极的长子豪格和大将吴三桂都出动了，清廷任命豪格为靖远大将军，与吴三桂一起率领满汉大军，直扑张献忠而来。
而在这之前，重庆、叙州（今四川宜宾东北）已相继沦陷，张献忠的干将刘进忠又投靠了清军，形势对他极其不利。
除了清军，明朝的残余势力也咬住张献忠不放，明参将杨展就是个典型，他领兵夺取川南一些州县后，立即挥师北上，与张献忠于彭山江口发生激战，张献忠大败，被迫退回成都，杨展紧随而至，朝成都步步进逼。
屋漏偏遭连夜雨，四川的北方门户汉中，不久又落入豪格之手。汉中一丢，四川岌岌可危，生死存亡之际，北上抗敌成了当务之急。
大顺三年（1646）七月，决定放弃成都的张献忠“尽杀其妻妾，一子尚幼，亦扑杀之”，率军北上抗击清军。
当年十一月二十六日，豪格派护军统领鳌拜等人，对驻扎在西充凤凰山的张献忠发起突然袭击。“此八大王也！”经投降清军的刘进忠指点，仓促应战的张献忠遭清将暗算，不幸中箭而死。
对于张献忠的死，豪格等人是这样奏报的：“臣率师于十一月二十六日至南部，侦得逆贼张献忠，列营西充县境，随令护军统领鳌拜等，分领八旗护军先发。臣统大军星夜兼程继进，于次日黎明抵西充。献忠尽率马步贼兵拒师，鳌拜等奋击大破之，斩献于阵。”