由于赵破奴曾经以七百骑兵就活捉了楼兰王，因此汉武帝十分轻视西域各国的战斗力。汉武帝便发誓要踏平大宛，得到汗血马。
出使过大宛的姚定汉说：“大宛的兵力薄弱，只要派去3000人马，用强弓硬弩射他们，就可将其全部俘获。”
一时间，汉武帝不知道派谁出征好，忽然他心头一震：“对，既然此番征讨大宛，唾手可得，何不将此任交给爱姬李夫人的哥哥李广利呢！”
李广利娴熟弓马，这时正随侍在宫廷。汉武帝早就想封其为官，只是苦于没有加封的理由。现在，机会终于来了。于是，汉武帝封李广利为贰师将军，率领属国的6000骑兵和郡国那些品行恶劣的少年数万人，前往征讨大宛。
所行的目的是到贰师城夺取良马，所以汉武帝命李广利号称“贰师将军”。同时任命赵始成为军正官，原浩侯王恢为军前向导，李哆为校尉，具体掌管行军作战事宜。
汉武帝对李广利说：“大宛国不给我们汗血马，还杀了我们的使者，这是对我大汉的无视。朕封为贰师将军，率三万人马到西域进攻大宛国，把汗血宝马给朕取回来。”
“末将遵旨。”
汉武帝继续说：“朕要取汗血马的原因还在于我大汉历来受匈奴所扰，就是因为他们拥有一支剽悍的骑兵；敌人的骑兵凶猛，就是因为他们有优质马。所以，从长远考虑，我们一定要有良马。”
“皇上圣明。”一些大臣们附和着。
于是这支大军带着大量辎重，艰难地越过沙漠、草地、雪山。路上死了不少人，中途又受到敌人顽强的抵抗。李广利看实在不行，就引兵返回。等回到敦煌，已费时两年，士卒只剩十之二三。
李广利派人报告汉武帝：“道路艰险，士卒缺粮，人员大减，不足以伐大宛。请求陛下暂且罢兵，重新征发士卒后再去。”
刚愎自用的汉武帝闻讯大怒，派使者赶到玉门关，下令说：“军士敢入关者，斩！”吓得李广利只得留驻敦煌。由于用兵不利，朝廷公卿大臣也都希望罢兵。
可是，汉武帝对谁的意见也听不进去，认为小小的大宛国都攻不下来，西域各国不是要小看汉朝吗？于是下诏再征发6万大军，调集了不计其数的牛、羊、驴、骆驼，组成远征军，仍由李广利统率，继续远征大宛。
李广利率领远征军再伐大宛。汉军历尽艰难困苦，终于在太初四年（前101年），包围了大宛都城贵山。贵山城内没有水井，饮水是从城外河水引进来的。李广利派水工断绝水源，想用这个办法逼迫守兵投降。围城四十多天，大宛人拼死反抗。后来城里找到了会挖井的汉人，开凿水井。饮水问题解决了，大宛人愈加顽强地参加守城斗争。战斗中，大宛贵族将军煎靡被汉军俘虏。
软弱的大宛贵族被围城的艰苦吓坏了，坚持不住了，商议说：“如果杀掉大王，将好马献给汉朝，汉军将自动解围。如果不解围，再力战而死，还不算迟。”
经过一番阴谋策划，大宛国王终于成为这些贵族的牺牲品。他的头颅被送到李广利的军营，大宛使者对李广利说：“汉退兵，我尽献好马；要是不听，我杀尽好马。康居的援兵又将来到，我将与汉军死战。请慎重考虑，何去何从？”
李广利已经知道贵山城里凿了水井，粮食也不少，再打下去没有什么好处，就同意了大宛的意见。大宛放出好马，让汉军挑选。汉军挑选了几十匹汗血马，还有三千多匹普通马，与大宛盟而罢兵。西征大宛告捷，汉朝国威大张。
沿途中亚各国听说汉军征服了大宛国，无不大受震动。各国王公贵族纷纷派遣子侄跟随汉军回到中原，他们为汉武帝呈上贡品，并留在汉朝作为人质，表示对汉武帝的效忠。
为了保护这条通道，汉武帝命令守卒和当地百姓开始规模巨大的国防工程的建设，这就是把秦代长城由令居向西延展，直达今敦煌之西。在敦煌西北筑起了雄伟壮丽的玉门关，作为汉王朝的西大门。
沿长城设有驿站，可以及时传达军事情报、命令和公文。由于亭障烽燧万里相望，中国西北出现了一条坚强的防线，有效地保护着从敦煌到楼兰的通道。
汉武帝对楼兰、姑师和大宛用兵，动机是错误的，无论对西域人民还是汉朝人民，都带来巨大的痛苦和牺牲。但是客观效果却出乎封建统治者意图之外。因为，从此汉朝和西域的商路正式开辟，东西交通更加频繁，各族人民之间的往来更加密切，加速了经济和文化的交流。