赵咨说：“有过人聪明才智兼备谋略的人大约八九十。若像我如此平庸的泛泛之辈，则可用车载，难以胜数。”
曹丕感叹地说：“古人说：‘使之四方，不辱君命’，你可以当之无愧！”
章武二年（222年）正月，刘备与孙权的交战处于相持阶段。
吴班、陈式二将率领着水军在夷陈控制长江南北两岸，刘备则在虢亭（宜都北三十里，扬子江岸）派遣水军顺江而下，深入吴境。他命军队在沿江屯驻四十余个军营，军营相连七百里以抗敌。
部属黄权上告刘备说：“吴人善于水战，今以水军顺江而下，进易退难。小臣愿意为陛下的先驱，陛下宜在后阵，以预防任何差错。”
其他的官员也苦苦相劝，但是刘备不肯接受，他将军队分为两路，命令黄权督统江北的大军，以防止魏寇。刘备则亲自率领江南诸军，在沿江结营屯聚，以便趁机攻入吴国的中心地。
刘备还派遣侍中马良前往拉拢武陵之五溪的少数民族，希望他们能助蜀去攻打吴的侧腹。
当蜀兵屯驻在江岸时，吴将陆逊一直很沉得住气，并警告部下不得随便开战，等他看到蜀兵日益懈怠时，他便聚集大小将士说：“我自从受命以来，还未曾开战。今日观看蜀兵，知其防备松懈，这正是我们下手的大好机会。我现在要采用火攻，但是这个计策一定瞒不过诸葛亮。可幸此刻他人不在这里，远水救不了近火，这正是上天赐予我们成功的机会。”
陆逊便派韩当引军攻打江北岸，周泰引军攻南岸。每人手上拿着一把茅草，里面暗藏硫黄焰硝，并且携带着武器，对蜀军连结的四十余个军营发动总攻击。蜀兵进退不得，一片慌乱，张南、冯习两名大将战死。前来支援的胡王沙摩柯也被杀死。
刘备率领残兵避守夷陵马鞍山，而陆逊仍然不断地发动猛烈攻击。
此时，汉军的死伤人数已高达万余人，尸体堵塞了江水，而其他的残兵剩将则纷纷投降。刘备退回秭归县，召集残兵，前往白帝城避难，并将鱼腹改名为永安。对这次大败，他羞愤地说：“我竟然被陆逊这个无名小卒打败，这莫非是天命！”
章武二年（222年）的这一次战役，可说是刘备在晚年所遭受的最大一次败绩。刘备的声势从此便一蹶不振，而蜀汉也永久失去了荆州。
当初诸葛亮在隆中对策里建议要跨据荆州、益州，作为三分天下的基地。而今益州是得到了，但是荆州却是两度失守，这对诸葛亮是重大的打击。对于蜀国来说，荆州的失守将意味着天下局势的变化。
三国鼎立的局势错综复杂。
孙权是江东的名门世族，他们世代在江南为官，与中原的政情并没有直接的关系。他们偏安于一隅，极力巩固自己在江东的力量，无论是与蜀还是与魏联合，最根本的目的，是为了保障自己的势力范围。
蜀国先天条件不足，即使有奇才诸葛亮为之谋划，可是刘备太重道义情感，一再错失占据荆州的好机会，因此蜀国始终完成不了复兴汉室的任务，这是诸葛亮也难以扭转的。
魏国的实力是最雄厚的，加之统治者也算是有雄才大略，只是缺少能够为之谋的贤士，没有正确的策略，一直只占据天下一分。
虽然诸葛亮已经尽了全力去支持蜀汉，但是由于蜀汉先天条件的不足，终于无可避免地在三国中首先崩溃。
唐朝大诗人杜甫曾写了一首诗《蜀相》，将诸葛亮一生的功绩与遗憾展现在我们的面前：
丞相祠堂何处寻？锦官城外柏森森。
映阶碧草自春色，隔叶黄鹂空好音。
三顾频烦天下计，两朝开济老臣心。
出师未捷身先死，长使英雄泪满襟。