第一节 基因组病
基因组病（GenomicDisorders）的概念最早由Lupski于1998年提出，是指基因组结构变异引起的遗传性疾病。从致病机理上讲，单基因遗传病由特定基因碱基改变（点突变、外显子缺失重复等）引起，基因组病则是基因组结构变异引起的剂量敏感基因的数量变化或结构破坏所致。基因组结构变异本质上是染色体结构畸变，为了与第二章第二节所述的染色体结构异常相区分，基因组病的结构变异通常是指片段小于5Mbp的亚显微结构变异，包括缺失、重复等，以及拷贝数变异（berVariants，Vs）等，因此基因组病也被称为微缺失微重复综合征。
基因组重组事件的发生频率高于碱基序列改变，例如V的变异频率为每世代约10-5，比单核苷酸位点变异（SiideVariants，SNV）的频率（10-8）高3~4个数量级，同时存在明显的重组热点。重组事件可导致孟德尔遗传性疾病或者复杂性疾病的发生，同样也可表现为良性改变，事实上，迄今为止，正常健康人类基因组变异数据库中已经收录了超过55万个V产生的机制主要有：①非等位基因同源重组（NAHR），是由两条同源的，但在基因组不同位置重复出现的、高度相似性的DNA序列配对并发生序列交换造成的；②非同源末端连接（NHEJ），可能发生在细胞周期的各个时相，为DNA双链断裂的修复机制，产生一些结构简单的V致病通过各种分子机制，包括基因剂量、基因断裂、基因融合、位置效应等。当前研究表明，胎儿颈部透明层（NT）增厚，或伴随产前超声检查发现的胎儿结构异常与胎儿基因组致病性V有关，目前已经发现的基因组病已超过100种，随着染色体微阵列分析及高通量测序技术的应用推广，预计会有越来越多的种类被发现。
一、常见基因组病
基因组病多数为散发发病。其不同基因组病发生频率存在一定差异，这种差异是重组机制和重组频率不同所致。此外，某些基因组病存在显著的地域和种族差异，这可能是由于具有不同遗传背景的群体其基因组结构特征不同。
二、基因组病与胎儿超声结构异常
（一）22q11微缺失综合征
22q11微缺失综合征（22q11DeletionSyndrome，22q11DS）是22q11。21-22q11。23杂合性缺失引起的一种遗传综合征，活产新生儿发病率为16395~14000。根据病理变化和表型特征的区别，临**分为三个亚型：DiGeeS）[OMIM188400]、腭心面综合征（Velocardiofadrome，V192430]以及圆锥干面畸形综合征（alyFae，217095]。
1。临床表型
常见症状及体征包括先天性心脏病、腭裂和特殊面容，免疫缺陷和自身免疫病也较多见。其他包括呼吸问题、肾脏异常、低钙血症、血小板减少、喂食困难、胃肠道疾病和听力障碍等。先天性免疫缺陷、先天性心脏病和严重低血钙是DiGee综合征表型的主要特征；腭裂、心血管缺陷、手指细长、特殊面容等是VCFS的主要表型；心脏流出道畸形及特殊面容是CAFS的主要表型。22q11微缺失综合征占散发腭裂的11%，同时也是腭咽发育不良最常见的病因。
2。发病机制
22q11。2区微缺失由低拷贝重复序列号（Low-CopyRepeats，LCRs）介导非等位同源重组产生，90%以上患者缺失片段大小为1。5~3。1Mb，其余的与累及22q11。2的染色体易位或倒位等染色体结构异常以及TBX1基因变异相关。需要注意的是，10p13缺失也可导致DGS和VCFS，由10p13缺失引起的DGS通常有感音神经性耳聋。22q11。2缺失片段包含30~40个基因，其中TUPLE、TBX1、CRKL、UFD1L等是引起该征表型关键的候选基因。
3。诊断标准
临床诊断：根据22q11DS的典型临床表现以及宫内监测到胎儿有心脏锥干畸形者，应进行体格检查、心电图、心脏B超、智力和行为评估、脑电图、脑MRI等。重点关注心脏超声检查、特殊面容、胸部X射线检查、甲状旁腺功能检测、血钙、认知及精神异常等。
实验室诊断：对超声异常胎儿行介入性产前诊断，染色体微阵列分析（CMA）、荧光原位杂交技术（FISH）、多重连接探针扩增技术（MLPA）等可排除22q11微缺失的可能。
4。治疗与管理
目前尚无特异性治疗，主要是对症处理及支持治疗。22q11DS的表型属多系统性，必须给予多专科综合治疗，包括心脏外科、儿科、内分泌科、免疫科和精神科等。对于心脏畸形多采用手术对症治疗；低钙血症通常补钙治疗；胃食管反流通过抗酸、促胃动力治疗；腭异常者通过颅面手术矫形治疗；婴儿存在免疫系统异常者应避免接种活疫苗，少数情况下，可预防性使用抗生素，静脉注射免疫球蛋白或胸腺移植；对运动、认知、语言发育迟缓者进行早期教育干预及在1岁时通过语言治疗来控制。
5。再发风险与产前诊断
该病为常染色体显性遗传方式，约93%为新发，再发风险低。仅有7%左右遗传自异常亲本，患者后代有50%概率获得该变异而发病。有22q11DS家族史或生育史的母亲再次生育该病患儿的风险明显增加。若夫妇双方中有22q11的染色体平衡非平衡易位携带者，其后代患22q11DS风险高，妊娠时需要进行产前诊断。
6。临床案例
孕妇，23岁，G1P0，因“B超提示胎儿心脏右位主动脉弓、U型血管环”要求行羊水穿刺。对胎儿羊水细胞常规培养并采用IlluminaHumanP-12芯片对胎儿羊水细胞DNA进行检测，羊水核型结果：46，XN，SNP芯片结果显示22号染色体q11。21区段缺失1个拷贝，长度约为2。584Mb。羊水FISH22q11检测提示22q11TUPLE1缺失，夫妇双方外周血FISH22q11检测提示22q11TUPLE1未见缺失，提示胎儿异常为新生突变，夫妇经产前遗传咨询，在充分知情同意情况下选择终止妊娠。
（二）Williams-Beuren综合征
Williams-Beuren综合征（Williams-BeurenSyndrome，WBS），也称Williams综合征，是7q11。23区域1。5~1。8Mb微缺失导致的神经精神发育障碍性疾病，其活产婴儿中的发病率为120000~17500。
1。临床表型
Williams-Beuren综合征具有一系列特征性临床表现。主要包括特殊面容、先天性心血管疾病、内分泌异常（婴儿高钙血症等）、生长发育迟滞、结缔组织发育不良等。患者的临床表现存在个体差异。
面容特征：患者普遍具有特殊面容（约80%），具体为耳朵突出、耳垂较大、眶周浮肿、蓝虹膜、面颊突出、鼻梁扁平、鼻孔前倾、人中长、嘴唇厚、嘴巴宽、下颌小等，脸部特征随着年龄的增长越来越明显。由于皮下组织丧失，可产生早老性特征（如头发早白）。
心血管疾病：约80%患者有心血管疾病，以主动脉瓣上狭窄最多见，其次是外周肺动脉狭窄、主动脉缩窄和二尖瓣脱垂等，局部或弥漫性的胸、腹主动脉和冠状动脉、脑动脉狭窄也可见。
内分泌异常：约30%婴儿会出现间歇性的高血钙、高血糖以及甲状腺功能减退症。
生长发育：青春期发育提前，导致成年后身材较矮。
智力低下：早期语言和运动发育较迟缓。儿童和成人的标准化测试IQ平均值为50~60，IQ范围为40~100。53，大部分患者为轻度到中度智力障碍。
认知行为异常：患者具有非常鲜明的人格、行为与情绪表现，大多数病人都表现为过分友好并热衷社交。几乎所有WBS患者都表现出音乐兴趣，部分患者对特殊声音较为敏感。
2。发病机制
WBS是LCRs介导的7q11。23区域1。5~1。8Mb杂合性缺失所致，大致基因组范围为chr7:72，744，454-74，142，513（NCBIBuildGRCh37hg19），90%~95%的WBS患者缺失片段为1。55Mb，涉及26个基因，5%~8%的WBS患者缺失片段为1。8Mb，涉及26~28个基因。两类缺失患者除高血压发病风险不同之外尚未发现其他表型差异。另有约2%的患者存在非典型缺失。弹性蛋白（ELN）基因是WBS的关键基因，目前研究认为该基因单倍剂量不足与Willams综合征动脉瓣上狭窄、高血压和血管平滑肌细胞过度生长有关。