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八、常见染色体病
（一）唐氏综合征（Down综合征）
唐氏综合征又叫21三体综合征，在我国早先被称为“先天愚型”（现在已经废止），是最早报道也是最常见的一种染色体畸变综合征。1866年，英国医生LangdonDown首次对此病例作了临床描述；1959年，法国细胞遗传学家LeJeune等证实此病的病因是多了一条G组染色体，以后多数学者认为该病患者多的是第21号染色体。1965年，Yunis等用放射自显影方法证明了该病患者实际上多的是最小的那条，应该排位第22号。1971年，巴黎会议为了照顾过去Down综合征为21三体性的记载，特将21号和22号染色体的编号加以调换。
21三体综合征在新生儿中的发病率为1800~1600。其主要的临床表现为：①患者呈特殊的呆滞面容，如鼻梁低平；眼距过宽、眼裂小、外眼角上倾、内眦赘皮、虹膜发育不全，常有斜视；耳小，常为低位，耳廓畸形；颔小，口常半开、舌大外伸、流涎，所以也叫软白痴。②指短，小指内弯，其中间指骨发育不良。③约50%的患者伴有先天性心脏病，其中室间隔缺损约占一半。④患者常有皮纹学改变，如通贯手（13~12）、atd角增大。⑤所有患者均表现为不同程度的生长迟缓。⑥男性患者可有隐睾，尚未见有生育者；女性患者偶有生育能力，所生子女12将发病。⑦患者IgE水平较低，易患呼吸道感染等。⑧患者中并发急性白血病的发病率显著高于正常人（10~20倍）。
智力发育不全是21三体综合征最突出、最严重的表现。患者智商通常在25~50。智力较高的患者可学会阅读或做简单的手工劳动，通过训练，他们能够学会更多的操作。智力较低的患者语言和生活自理都有困难。
患儿性格活泼，讨人喜欢，好模仿、爱音乐，但行为动作倾向于定型，抽象思维能力受损最大。21三体综合征的诊断主要依靠染色体检查。根据患者的核型组成的不同可分为以下三种类型。
1。21三体型：约92。5%的唐氏综合征患者属于此类型。患者的核型为47，XX（XY），+21，即比正常人多了一条21号染色体。该病的形成原因主要是配子形成过程中发生了21号染色体不分离。研究表明21三体型唐氏综合征患者80%是由于其母亲生殖细胞在减数分裂时染色体不分离（其中80%在第一次减数分裂期），20%是由于其父亲生殖细胞减数分裂时（其中60%在第一次减数分裂期，40%在第二次减数分裂期）发生不分离。21三体型综合征的发病率随母亲年龄增高而增加。据Carter和Evans统计，35岁以上的妇女生育21三体综合征患儿的风险显著增加，45岁以上的妇女生育21三体型综合征患儿的风险增加更为显著。这可能与高龄孕妇的卵细胞染色体容易出现不分离有关。有一些资料表明父亲年龄也与本病发病有关。当父亲年龄超过39岁时，生出患儿的风险增高。不过这方面的意见还不一致。
2。嵌合型：较少见，约占唐氏综合征患者的2。5%。此型的发生原因是受精卵在胚胎发育早期的有丝分裂过程中，第21号染色体发生了不分离。患者的核型为46，XX（XY）47，XX（XY），+21。染色体不分离发生的时间越早，异常的细胞系所占的比例就越大，临床症状就越重，反之临床症状就越轻。所以，此类型患者的临床症状多数不如21三体型严重、典型。
3。易位型：此类患者约占全部唐氏综合征患者的5%。其特点是多余的一条21号染色体，不是独立存在的，而是经罗伯逊易位，移至D组或G组的一条染色体上。所以，这些患者体细胞中的染色体的总数仍为46条，但实际上有一条染色体上附有一条额外的21号染色体长臂，从而表现出与典型的21三体型相同的临床症状。易位型唐氏综合征患者中最常见的是DG易位，例如1421易位，患者的核型为46，XX（XY），-14，+t（14q;21q），即核型中少了一条14号染色体，多了一条由14号长臂与21号长臂形成的衍生染色体。这种易位型病例约34是新生，14是由双亲之一遗传而来的。在后一种情况下，母亲是一个易位携带者的可能性远高于父亲。易位携带者的核型为45，XY（XX），-14，-21，+t（14q;21q），虽然染色体总数少了一条，但从总的遗传物质来看，与正常人没有什么大的区别，基本上仍处于平衡状态，因此也叫作平衡易位携带者。这类携带者外观毫无异常表现，但与正常人结婚后所生子女中16为正常人，16为1421易位型唐氏综合征患者，16为14三体综合征而流产，16为易位携带者，16缺乏一条21号染色体而流产，16缺乏一条14号染色体而流产。
（二）18三体综合征
18三体综合征又名Edward综合征（Edward’ssyndrome）。新生儿发病率为18000~13500。首先由Edward（1960年）及Patau等（1961年）描述。当时仅指出本病患者具有一条额外的E组染色体。Yunis等（1964年）证明为18号染色体三体性。根据统计资料分析，男女发病率之比为1∶4，可能女性易存活。发病率与母亲年龄增高有关。患儿平均寿命只有70天，仅有少数患儿可活数年。本病的主要临床特征是生长发育障碍，肌张力亢进，呈特殊的握拳式；骨关节外展受限，手指尺向弯曲，胸骨短，先天性心脏病（多为室间隔缺损及动脉导管未闭）；短而弯曲的大脚趾，摇椅底样足底；隐睾，枕骨突出，耳廓畸形，低位耳，颌小，等等。核型分析表明，80%患者的核型为47，XX（XY），+18；20%患者为嵌合型，核型为46，XX（XY）47，XX（XY），+18，症状较轻。
（三）13三体综合征
13三体综合征又名Patau综合征（Patau’ssyndrome）。1960年，Patau首先描述了一个具有额外D组染色体的婴儿，后经显带技术证明额外的染色体是13号。新生儿发生率为16000~15000。女性明显多于男性。发病率与母亲年龄增高有关。主要特征是：生长发育明显迟缓和智力发育差；中度小头畸形、前额倾斜、无嗅脑；常有唇裂或（和）腭裂、颌小、多指；80%患者伴先天性心脏病（房室隔缺损和动脉导管未闭）；男性多有隐睾，女性半数有双角子宫及卵巢发育不良。80%患者的核型为47，XX（XY），+13，其余为易位型和嵌合型。99%以上的胎儿流产，出生后45%患儿在1个月内死亡，90%在6个月内死亡。
（四）猫叫综合征（5p）
1963年，Lejeune等首先报道了三例。染色体异常是第5号染色体短臂部分缺失。新生儿发病率为150000，在常染色体结构异常病儿中居首位，女性多于男性。
猫叫综合征最主要的临床特征是患儿有猫叫样啼哭声。患者智力落后，生长发育迟缓；小头、满月形脸容、眼距宽、外眼角下斜；耳低位、小颌、腭裂；约50%病例有先天性心脏病；并指；髋关节脱位。核型为46，XX（XY），del（5）（p15）。这表明患者的5号染色体短臂有部分缺失，缺失的断裂点在p15，即自短臂1区5带以外的部分已缺失了。
（五）性染色体异常
1。先天性睾丸发育不全综合征（Klier综合征）
1942年美国麻省总医院的Klier及其同事首先描述了这一综合征，故称为Klier综合征。1956年Bradbury等在这类病人中发现X染色质（Barr小体）为阳性，1959年Jab证实患者的核型是47，XXY，即比正常男性多了一条X染色体，又称47，XXY综合征。
该病在男性新生儿中的发病率为0。13%。即约800人中就有1名患者，占男性不育症者的120。患者的主要临床特征是：外表为男性，在儿童期无任何症状，青春期开始后，症状即逐渐严重；身材瘦长，体力较弱；具有男性外**，阴茎短小，睾丸很小或为隐睾；睾丸组织切片可见精细管呈玻璃样变性，不能产生**，因而不育；约有25%的病人到青春期，**可以发育成像女性**；腋毛、**稀少或无；胡须稀疏，喉结不明显；皮下脂肪发达，皮肤细腻如女性；性情、体态趋向于女性化；一部分患者有智力低下的倾向，但大多数智力正常；一些患者有精神异常或有精神分裂症倾向。患者的母亲常常年龄偏大。80%~90%的患者核型为47，XXY；10%~15%的患者为嵌合型，常见的核型有46，XY47，XXY、46，XY48，XXXY等。嵌合型患者中若46，XY的正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育能力。另外还有48，XXXY、49，XXXXY等。由于多余的X染色体的效应，X染色体越多，其症状越严重。
47，XXY的产生原因，约60%是由于其母亲的生殖细胞形成中，减数分裂时发生了X染色体的不分离，40%是父亲XY染色体不分离。在该病确诊后，于青春期用雄激素替代治疗，可促使第二性征发育并改善患者的心理状态。若疗效不佳，不必久用。男性**发育，可手术切除。
2。先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）
1938年Turner报道了7名身体矮小、性发育幼稚、有蹼颈及肘外翻的妇女。1954年Polani等发现Turner综合征许多病例X染色质阴性，并有卵巢发育不全。直到1959年Ford才发现患者核型为45，X。这是最早发现的性染色体异常。因此，Turner综合征又称为45，X或45，XO综合征。
Turner综合征在新生女婴中发病率为15000~12500。在自发流产胚胎中，发生率可高达7。5%。据资料推测，45，X胚胎98%将自然流产，只有约2%发育异常程度较轻微者能存活下来。
患者的主要临床特征：外观女性，身材矮小（120~140cm），后发际低，约50%患者有蹼颈，面容呆板，肘外翻，盾状胸；乳间距宽，至青春期乳腺仍不发育，**发育不良；条索状性腺，外**幼稚型，原发性闭经，不育；部分患者有智力发育障碍。核形分析患者的核型是45，X，X染色质、Y染色质均为阴性。约15%为嵌合体，其核型为45，X46，XX。异常核型比例较小时，临床体征不典型，如只有体矮、原发性闭经、条索状性腺等，部分患者可表现有月经。若46，XX细胞占绝对优势，则表型似正常个体，能孕，但生育力降低。
此征发生原因是双亲之一在配子形成过程中，发生了性染色体的不分离。约75%的染色体丢失发生在父方，约有10%发生在合子后早期卵裂时，结果导致各种嵌合体。除少数患者由于严重畸形在新生儿期死亡外，一般均能存活。青春期用性激素治疗，可以促进第二性征和**的发育，月经**，改善患者的心理状态。有人用低剂量的雌、雄激素和生长激素治疗本病矮身材，每种药在短期内或许有效，但对大量病人的治疗尚在研究中。
3。X三体综合征和多X综合征
1959年Jacobs等首先描述了具有三条X染色体的女性，并称之为超雌（superfemale）。这是一种女性常见的染色体异常。发病率在新生女婴中约为11000；在女性精神病患者中约占41000。X三体女性可无明显异常，约70%病例青春期第二性征发育正常，并可生育。约30%患者有月经减少、原发或继发闭经、过早绝经等现象，乳腺发育不良，卵巢功能异常，大约有23的患者智力稍低，并有患精神病倾向。除了47，XXX外，一些患者的核型为嵌合体，症状一般较轻。理论上47，XXX女性的后代中，有一半应具有47，XXX或47，XXY核型。但事实上已知的10余名47，XXX妇女所生育的30余名子女均具有正常核型。对这一现象的解释是，在女性第一次减数分裂时，具有XX的核几乎总是进入极体而被淘汰。还有患者具有4条甚至5条X染色体，一般说来，X染色体越多，智力损害和发育畸形越严重。有资料表明，本病患者的母亲年龄高于对照组。额外的X染色体，几乎都来自母方减数分裂的不分离，且主要在第一次。
4。超雄综合征
1961年Sandberg等首次报道了具有多条Y染色体的男性，也叫超雄（supermale）。1965年Jacob等对收容于教养院的有粗暴行为倾向的197名男犯进行染色体检查时，发现有7例是此类患者，并提出两个Y染色体的存在可能与侵犯有关，从而引起人们的关注。
男性发病率为11500~1750。监狱中和精神病院中的男性发病率较高，约占3%。此病患者的主要临床表现多数是表型正常的男性，身材高大，常超过180cm，有随身高增加发病频率亦随之增高的趋势；大多数有生育能力，偶尔可见尿道下裂、隐睾、睾丸发育不全并有生精过程障碍和生育力下降的症状；患者智力正常，但性格暴躁粗鲁，行为过火，常发生攻击性犯罪行为，此时脑电图显示有异常，犯罪年龄较轻，平均为13。1岁。除47，XYY核型，还有48，XYYY、49，XYYYY类型患者，但较少见。这类患者性格更为暴躁，智力发育较差并有指畸形等。
47，XYY核型产生的原因，主要是由于父亲**形成过程中第二次减数分裂时发生了Y染色体的不分离。已有文献报道两例47，XYY的男性各生育了一个47，XYY儿子的病例。