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杨坚开始迈出他擅权的脚步，首先把矛头对准了那些手握重兵的宇文诸王。
公元580年，杨坚找了一个借口，将宇文泰的五个儿子赵王宇文招、越王宇文盛、陈王宇文纯、代王宇文达、滕王宇文逌统统召回，将他们限制在京城，此举其实是为了避免他们割据一方，构成威胁。
杨坚的专权揽政开始让一些地方大员不平。
北周重臣、相州总管尉迟迥是宇文泰的外甥，战功卓著，在朝野内外都有着很高的威望，自然也被杨坚视为障碍。杨坚以给周宣帝宇文赟会葬的名义，征调尉迟迥回京城。尉迟迥觉察到危险，于是率先举兵讨伐杨坚。接着又有郧州总管司马消难、益州总管王谦等人相继起兵响应，很快便聚集起几十万大军，其他地方的军政大员也纷纷起兵。
杨坚急忙派兵征讨尉迟迥，命上柱国韦孝宽为主帅。老将韦孝宽被称为是南北朝第一名将，他先是在山西沁水打败叛军，最后将尉迟迥围困在邺城。城池攻破后，尉迟迥自杀身亡，手下部众也都被捉拿处死。
其他方面，在杨坚各路大军的打击下，司马消难逃往南陈，王谦被部下杀死。不久，各地的反叛先后平息。
平乱成功，使得杨坚的威望大增，对宇文家的威胁益盛。被拘禁在京城中的诸王当然不愿坐以待毙，他们密谋由赵王宇文招设家宴，请杨坚前来，然后在赵王府中杀掉他。
宇文招做了充分的准备，他叫儿子宇文员、宇文贯等佩刀站在他的左右，又把刀刃藏在帷席之间，还在后面埋伏了许多甲士。可是在杨坚赴宴时，宇文招却找不到下手的机会。
不久，杨坚就以谋反的罪名将五个藩王及他们的儿子们杀掉了，加上之前被捉拿斩首的宇文泰的孙子、雍州牧毕王宇文贤，北周皇室势力基本被清洗殆尽，杨坚夺取北周江山已经没有了阻碍。
公元581年，杨坚由随国公晋封为王。群臣以北周静帝宇文阐年幼，无力主政为由，请求杨坚取而代之。如同历史上多次上演的一幕一样，九岁的小皇帝此时只有乖乖让位，当月就下诏宣布禅让，不久之后就被害死了。
杨坚假意谦让一番，便即位称帝了，改元“开皇”，定国号为“隋”。