3。诊断标准
临床诊断：WBS综合征的心血管表现主要是中、大动脉狭窄，其最具有特征的是主动脉瓣上狭窄。磁共振成像（MRI）检查显示患者大脑脑体积有10%~15%的减少、小脑体积正常，约10%患者存在Chiari畸形I型。40%~70%的不同年龄受试者表现出反射亢进、阵挛等锥体外系症状和小脑体征。
实验室诊断：临床疑似WBS的患者以及超声提示异常的胎儿，采用CMA、FISH、MLPA等技术可准确检出7q11。23微缺失。
4。治疗与管理
目前缺乏治愈手段，患者需要终身医疗。目前的医疗处理方案包括医学监测、药物治疗、外科手术和适应性改变。其中最影响患者生存的是心血管、内分泌和神经系统问题。
（1）对于局部重度主动脉瓣狭窄，手术修复是首选方案。其他微创方式，如球囊血管成形术、支架植入术虽然有成功报道，但此办法有高度的动脉瘤破裂或再狭窄的风险。
（2）鉴于葡萄糖耐量异常的患病率较高，成人WBS患者应当进行常规糖耐量筛查，必要时使用胰岛素或口服降糖药物治疗。
（3）高钙血症具有非特异性临床表现，因此WBS患者应当长期检测血钙水平，必要时进行饮食限制或者药物治疗，并密切关注肾钙质沉着症的发生。
（4）情绪和精神问题是成年后WBS综合征的主要健康问题，约一半的青少年和成年WBS综合征患者需要接受抗焦虑治疗。
5。再发风险与产前诊断
WBS呈常染色体显性遗传，绝大部分为散发病例，由双亲遗传非常少见。有WBS生育史的夫妇，再生育风险小于1%；如果双亲之一为患者，子代再发风险为50%。产前超声检查提示胎儿主肺动脉瓣上狭窄，双方之一为患者或曾生育WBS患儿的夫妇，应进行产前诊断。
（三）Prader-Willi综合征
Prader-Willi综合征（Prader-WilliSyndrome，PWS），又称张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征，是由于15q11q13父源基因表达缺陷导致的遗传性疾病。PWS是病态性肥胖最常见的病因之一，在活产婴儿中的发病率为130000~110000。
1。临床表现
以影响中枢神经系统，特别是丘脑下部为主。其特征性的临床表现为肌张力减退、轻到中度智力低下、性腺机能减退、肥胖、身短、手脚短小、杏仁眼、额径狭窄和痛觉域高等。由于Prader-Willi综合征临床表型复杂多样，且随年龄而改变，对该疾病不同年龄段的临床表型可参考《中国Prader-Willi综合征诊治专家共识（2015）》。①宫内发育迟缓，胎动少，新生儿或婴儿期严重肌张力减退，喂养困难，发育迟滞。②儿童期下丘脑功能失调导致食欲亢进和严重肥胖，脂肪多分布在四肢近端、下腹部和臀部，严重肥胖有导致心肺功能衰竭等的风险。③低促性腺激素性腺机能减退，表现为外**发育不良、性腺发育延迟或不全。④青春期发育延迟、男女均不育。生长激素缺乏导致身材矮小、四肢短、手脚小。⑤头面部轻度畸形，包括额径狭窄、杏仁眼、斜视、口角下移、上唇薄、耳畸形、牙齿缺损。⑥轻到中度智力低下，IQ在20~100不等，通常在40~80，以语言和阅读为主的学习困难，逻辑思维能力差，运动技巧迟钝。⑦患者嗜睡、呕吐及疼痛阈值增高。与饥饿寻食有关的各种行为和情感异常，如脾气暴躁、固执、暴力、偷窃等。10%~20%患者患有糖尿病，多发生在10岁之后。⑧PWS患者相对其家庭其他成员的皮肤和毛发的颜色更浅，这可能与缺失一个拷贝的OCA2基因有关。
2。发病机制
PWS关键区（Prader-WilliCriti，PWCR）位于15q11-q13，PWCR父源基因失表达是本病发生的原因。影响基因表达的机制主要有四种。
（1）父源性15q11-q13微缺失：70%PWS由父源性15q11-q13区微缺失引起，缺失由LCRs介导的非等位同源重组产生，大部分为新发。PWS微缺失主要有两种类型：I型大致区域为GRCh37hg19chr15:22，876，632-28，557，186，约5。7Mb；II型区域位于GRCh37hg19chr15:23，758，390-28，557，186，约4。8Mb。
（2）母源性15号染色体单亲二体性（UalDisomy，UPD）：20%~30%的患者为母源性UPD15，大部分是通过15号染色体二体卵细胞与正常**受精后的三体拯救机制产生，小部分病例由于正常卵子与15q11-q13区域缺失的**受精后母源性15号染色体复制。
（3）印记缺陷（Impri，ID）：父源印记中心的变异（微小缺失或突变）导致15q11-q13区域内基因表达失活。
（4）易位：少数病例是涉及PWCR的平衡或非平衡易位所致。
3。临床与实验室诊断
临床评分诊断：目前国际上通行的PWS临床评分标准主要根据Holm等于1993年提出，Cassidy等于2012年修正后的标准，包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。年龄小于3岁总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；年龄大于3岁总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。
分子诊断：PWS临床评分诊断标准受年龄、病程、种族等多因素影响，易致漏诊或延误诊断，确诊需依据分子遗传诊断。诊断方法包括染色体核型分析、荧光原位杂交、STR连锁分析和甲基化特异性MLPA（MS-MLPA）分析等。
4。治疗与管理
主要采取对症处理。婴儿早期喂养困难，通常需要采用鼻饲。用理疗改善肌张力低下。婴儿期后要严格控制饮食，给予行为教育和心理治疗，增加运动量以控制肥胖的发展。早期生长激素疗法可以改善患者身高，也可以提高肌张力和减少脂肪。激素替代疗法可使孕酮、睾酮和促性腺激素的水平升高至正常，并能产生正常的**和青春期体征，有助于阴茎的发育。
对于已经严重肥胖的患者，应严格限制饮食并与心理治疗相结合，可一定程度降低患者体重，改善高血糖、糖尿病以及心脏功能。迷走神经切断术可以成功地治疗由下丘脑病变导致的肥胖。其他的畸形可行相应外科矫正。
5。再发风险与产前诊断
遗传咨询：PWS多由新发生的变异引起，大部分为散发，再发风险应根据先证者的遗传学病因进行评估。①先证者为染色体微缺失和单亲二体性，同胞发病概率小于1%。②孕妇高龄可以使单亲二体性的再发风险明显升高。③累及15q11-q13片段的家族性染色体结构性畸变，可通过减数分裂导致15q11-q13微缺失和单亲二体性的发生，其风险高。④印记缺陷（如印记中心缺失）可以隐蔽性地往下传递多代，子代的患病风险为50%。
产前诊断：对于风险妊娠应提供产前诊断和遗传咨询。
6。临床案例
孕妇，28岁，G2P1，自然受孕，孕26周，因超声提示胎儿心脏发育异常行羊膜腔穿刺术产前诊断。羊水染色体核型46，XY，羊水DNASNParray检测结果为arr[hg19]15q11。2q13。1（23，616，115-28，616，294）×1，15号染色体q11。2q13。1区段缺失1个拷贝，长度约为5。00Mb。夫妇双方核型及SNP微阵列芯片（SNParray）检测未见异常，证明胎儿15q11。2q13。1片段缺失为新生突变，利用SNParray的信息进行家系连锁分析证实胎儿为父源片段缺失，提示胎儿PWS受累，夫妇选择终止妊娠。
三、基因组病变异解读原则
常规核型细胞遗传学分析的诊断率取决于前期不同的适应范围。对于最常见的迹象，随着母亲年龄的增加和生化筛查阳性等指标，其CVS和羊膜穿刺术时的诊断率分别约为6%和3%。而对于结构异常的胎儿，在妊娠早期的诊断率约为49%，在妊娠中期约为17%。