（一）地中海贫血
地中海贫血简称地贫，为一组常染色体隐性遗传性溶血性疾病，是全球广为流行的常见遗传性疾病，我国以南方为高发区，尤以广西、广东两省较为严重。地中海贫血以α或者β珠蛋白链合成障碍为特征，其中最为常见的是α地贫与β地贫。其中α地中海贫血（αthalassemia）有两种临床类型：血红蛋白Bart’s水肿胎儿（Hb-Bart’s）综合征和血红蛋白H（HbH）病。前者由于缺失所有的4个α珠蛋白基因，后者最常见的原因是3个α珠蛋白基因缺失或点突变。Hb-Bart’s综合征是其中最严重的类型，特点是胎儿期发病，全身水肿、胸膜腔和心包积液，严重的低色素性贫血，见于没有ABO血型或Rh血型不相容的情况。其他临床特征包括：明显的肝脾肿大、髓外造血、脑积水、心脏和泌尿生殖系缺陷。通常在新生儿期发生死亡。HbH病的特点是小细胞、低色素溶血性贫血、脾肿大、轻度黄疸，时有地中海贫血式的骨骼变化。患有HbH病的个体可能会患胆结石，在应答氧化药物和感染时发生急性溶血。
β地中海贫血（βthalassemia）的特征是血红蛋白β亚单位合成减少，导致小细胞性低色素贫血，外周血涂片上可见有核红细胞，血红蛋白定量分析时显示成人血红蛋白（HemoglobinA，HbA）含量降低。患重型地中海贫血的个体表现为严重的贫血和肝脾肿大，通常在出生后头两年需就医。如果不治疗，受累的患儿生长发育严重滞后，预期寿命缩短。通过规律的输血和减少输血所致铁超载的驱铁治疗，可以获得正常的生长发育，大大改善预后。中间型地中海贫血患者出现症状较晚，只有轻度的贫血，不需要规律的输血治疗。这些患者可能因继发性的肠道铁吸收增加，又不能有效地造血而带来铁超载的风险。
1。地中海贫血发病机制
地中海贫血发病的主要原因是由于珠蛋白基因缺失或者突变造成一种或几种珠蛋白肽链合成障碍引发病症，使得血红蛋白中的α珠蛋白和β珠蛋白比例严重失衡，由于基因的缺失造成α和β珠蛋白链合成速度失去平衡引发的贫血。地中海贫血的基因型和表现具有多样化特征，有α型、β型、δ型和δβ型四种，而α和β两种类型最为普遍。根据其基因型和病情轻重分为重型、中间型和轻型三种。
2。地中海贫血临床诊断标准
（1）β地中海贫血。年龄大于12个月的先证者，可以建立β地中海贫血的诊断，包括小细胞性低色素贫血的血液学异常、外周血涂片显示有核红细胞以及血红蛋白分析揭示HbA量降低和HbF升高。年龄小于12个月的先证者，β地中海贫血的诊断也可以确立。新生儿筛查阳性或提示性结果：在出生时检测不到HbA，可以诊断为β0型地中海贫血（曾被称为库利氏贫血，此型患者没有β珠蛋白合成）；在新生儿期，依靠筛查不可能明确地诊断β+型地中海贫血（此型患者有β珠蛋白合成，但量较少），因为HbA量虽然降低但仍在婴儿的正常值范围内；外周血涂片检测到小细胞性低色素红细胞和有核红细胞；HBB基因检测到两个致病性变异等位基因。
（2）α地中海贫血：Hb-Bart’s综合征的诊断依据：严重的大细胞低色素性贫血，无ABO或Rh血型不合；网织细胞增多，可大于60%；外周血涂片上有大量低色素红细胞、异嗜红细胞和大量的有核红细胞；血红蛋白分析显示血红蛋白A含量减少或完全缺失，血红蛋白Bart’s含量增加；HBA1和HBA2中所有四个α-珠蛋白基因缺失或失活（例如，两条染色体上的HBA1和HBA2纯合子缺失，--），并进行家系验证。HbH疾病诊断依据：轻度至中度（罕见严重）小细胞低色素性溶血性贫血；中度网织细胞增多（3%~6%）；外周血涂片见异嗜红细胞增多，以及极少数有核红细胞；新鲜血液涂片经1%灿烂甲酚蓝孵育1~3小时后，可见HbH包涵体红细胞；血红蛋白分析提示0。8%~40%的HbH和60%~90%的血红蛋白A；基因检测HBA1和HBA2中，三个α珠蛋白基因缺失或失活，并进行家系验证。
3。地中海贫血治疗
重型地中海贫血：定期输血可以纠正贫血，抑制红细胞生成，抑制胃肠道对铁的吸收。在开始输血之前，必须进行乙肝疫苗接种和进行深入的红细胞抗原类型分析，包括Rh、Kell、Kidd和Duffy血型以及血清免疫球蛋白测定。血清免疫球蛋白测定确定患者是否有IgA缺乏症，因为他们准备输血之前需要特殊的血液准备（反复洗涤）。输血方案是特别设计的，通常每两到三周输血一次，维持血红蛋白（Hb）浓度为95~100gL。
中间型地中海贫血：对患有中间型地中海贫血症的患者进行治疗的主要手段是脾切除术和叶酸补充，也可通过骨髓移植和脐血干细胞移植对患者进行治疗，治疗时需预防输血后铁过载、心脏疾病和骨质疏松等继发症。
4。再发风险与产前诊断
β地中海贫血与α地中海贫血都是以常染色体隐性遗传方式遗传。理论上β地中海贫血受累个体的同胞受累的风险为25%，50%的概率为无症状的携带者，其余的25%为完全正常。杂合子（Heterozygotes，即携带者）可能有轻微的贫血，但没有任何临床症状。携带者通常被称为轻型地中海贫血症。建议对高危人群（包括家庭成员、配子捐献者和高危族群的个体）进行携带者筛查。一旦在高危的夫妇中确定了HBB的两个致病变异，需行产前诊断或胚胎植入前基因诊断。
对于α地中海贫血，理论上来说，每个Hb-Bart’s综合征患者的同胞有25%的概率为Hb-Bart’s综合征，50%的概率为α地中海贫血特征，2个顺式基因缺失或失活（-αα），还有25%的概率完全正常。如果父母一方为α地中海贫血特征，有2个顺式α基因缺失（-αα），另一方是α地中海贫血沉默携带者（1基因缺失，-ααα），子女为HbH病患者，每个同胞有25%概率为HbH病、25%的概率为α地中海贫血特征、25%的概率为α地中海贫血沉默携带者，还有25%的概率完全正常。
通过选择合理合适的产前筛查和产前诊断技术，不仅对地中海贫血高危孕妇胎儿基因进行早期诊断，减轻患者的痛苦，而且对今后采取措施预防和控制重症地贫儿的出生，提高人口质量起到积极的作用，同时对保障母体安全，减轻家庭和社会负担具有重要意义。
（二）软骨发育不全（Adroplasia）
1。临床表现
软骨发育不全是一种儿童致死致残性生长发育障碍性疾患。患者有非匀称性身材矮小、大头畸形及相关特殊面容（伴有额头隆起、面中部后凹和鼻梁塌陷）。婴儿期典型表现为肌张力低下和运动发育迟缓。尽管颅颈交界处受压会增加婴儿死亡的风险，但智力发育和预期寿命通常接近于正常水平。其他并发症还包括阻塞性睡眠呼吸暂停、中耳功能障碍、脊柱后凸和椎管狭窄。
2。发病机制
软骨发育不全属于常染色体显性遗传性疾病，成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因是其主要致病基因。FGFR3基因编码蛋白是编码人类4种成纤维细胞生长因子受体之一，这4种受体都是影响细胞增殖的细胞表面受体。FGFR3蛋白由具有3个免疫球蛋白样区域的细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶组成，其在软骨细胞膜上广泛表达，作为一种负调节因子抑制软骨成骨，从而影响长骨的生长发育。当FGFR3基因发生功能获得性突变时，引起FGFR3蛋白配体独立激活并释放抑制信号，进而导致软骨发育不全的发生。
3。诊断标准
软骨发育不全的患者具有典型临床表现，影像学表现为头颅顶部增大，全身管状骨变短、增粗、骨干骺端改变，骨皮质密度增高，尾椎椎弓根间距狭窄，髂骨变圆，髋臼宽而平，坐骨小切迹狭窄，等等，通常可做出临床诊断，并建议行FGFR3基因检测进一步确诊。Krakow等团队描述了孕期从16~28周孕龄使用三维超声检查来加强对面部特征、四肢骨骼和肢体相对比例进行评估；Chitty发表了软骨发育不全胎儿的各种超声影像特征及频率。
4。治疗
本病尚无特效治疗，一般需要多学科团队合作予以对症处理。生长激素曾作为软骨发育不全患儿改善矮小的一种治疗方法，但研究发现其对于成年终身高的改善不显著，平均成人身高增加约3cm，不常规推荐使用。
5。再发风险与产前诊断
软骨发育不全以常染色体显性方式遗传。大约80%的软骨发育不全患者是新发突变致病变异所致，其父母通常身高正常。这样的父母再有一个患有软骨发育不全的孩子的风险很低。患有软骨发育不全的个体，如果与一个身高正常的伴侣有生育需求时，其每次怀孕有50%的风险生下一个患有软骨发育不全的孩子。当父母双方都患有软骨发育不全时，其子女正常身高的概率为25%，发生软骨发育不全的风险为50%，其纯合子型软骨发育不全（致死性）的风险为25%。如果在患病的父母中发现FGFR3致病性变异，则可以行胚胎植入前诊断或对胎儿行产前诊断。