3五月初二，正式确定三公官名与职权分工。大司马、卫将军董贤为大司马，丞相孔光为大司徒，彭宣为大司空，封长平侯。
4六月二十六日，帝崩于未央宫（得年二十五岁。二十岁即位，在位六年）。
哀帝亲眼看到成帝时期，皇权衰微，国政都在王氏家族手中。即位之后，屡次诛杀大臣（朱博、王嘉等人），希望向武帝、宣帝学习，加强皇帝的权威。但是，哀帝宠幸谗谄（赵昌、董贤、息夫躬等人），憎恨忠直（师丹、傅喜、郑崇等人），汉朝由此衰落。
太皇太后（王政君）听说皇帝驾崩，即日驾临未央宫，收取皇帝玺绶。太皇太后召大司马董贤，在东厢接见，问他丧事如何调度。董贤还在替自己忧愁，不能回答，只是脱下帽子谢罪。太皇太后说：“新都侯王莽，之前以大司马身份主持先帝丧事，熟悉事务，可以让他来辅佐你。”董贤磕头说：“幸甚!”太皇太后遣使者召王莽，又下诏给尚书，所有发兵符节、百官奏事、中黄门、期门禁兵，全部统归王莽掌管。王莽遵照太皇太后指示，让尚书弹劾董贤，在皇帝生病时没有亲自侍奉医药，禁止董贤进入皇宫内门。董贤不知道该怎么办，只是脱下帽子，光着脚，徒步到宫门前叩头谢罪。六月二十七日，王莽派谒者拿着太皇太后的诏书到宫门前向董贤宣布：“董贤年少，不明事理，为大司马，不合众心，收缴董贤大司马印绶，罢免回家。”当天，董贤和妻子都自杀了，全家惶恐，连夜下葬。王莽怀疑董贤诈死，让有司奏请开棺查验。王莽亲自到监狱验尸，验明正身后，就埋在监狱中。
太皇太后下诏，让公卿举荐可以担任大司马的人。王莽之前就是大司马，为了避开丁氏、傅氏而辞职去位。朝野官民，都认为王莽贤德，又是太皇太后近亲，所以自大司徒孔光以下，举朝都举荐王莽。唯独前将军何武、左将军公孙禄二人商议，认为：“之前惠帝、昭帝之世，外戚吕氏、霍氏、上官氏掌权，几乎倾危社稷，如今成帝、哀帝接连两代都没有后嗣，如今应当选立近亲来辅佐幼主，不宜再令外戚执掌大权。亲疏交错（亲，是外戚；疏，是异姓为将军、公卿者。亲疏交错，可以分权，相互牵制），才是为国之计。”于是何武举荐公孙禄为大司马，而公孙禄也举荐何武为大司马。
六月二十八日，太皇太后任命王莽为大司马，领尚书事。
【华杉讲透】
哀帝刘欣，大司马董贤，两个不懂事的小孩，只是娱乐至死。刘欣驾崩之时，没有任何政治安排，董贤也完全没有搞政治的能力，只能为皇上殉葬。其他大臣呢，手里都没有权力，可以说政府之前已经被皇上摧毁了。而这时候，就体现出历代政治斗争常见的现象，活在最后，才能笑在最后，关键是看谁活得长。太皇太后王政君还健在，她不用一兵一卒，一切都不过是她一句话的事儿。
太皇太后与王莽商议立嗣。安阳侯王舜，是王莽堂弟，为人自律严正，为太皇太后所信任亲爱，王莽推荐他为车骑将军。秋，七月，派王舜与大鸿胪（九卿之一，掌管诸侯及藩属国事务）持节迎中山王刘箕子为嗣。
王莽又向太皇太后报告，下诏给有司，认为皇太后（赵飞燕）与妹妹昭仪（赵合德）把持专宠，堵塞后宫其他嫔妃侍寝之路，残灭先帝继嗣，贬为孝成皇后，迁居北宫；又以定陶共皇太后（傅太后）与孔乡侯傅晏合谋，背恩忘本，专恣不轨；孝哀皇后（哀帝正妻傅氏）退居桂宫；傅氏、丁氏家族大小官员，一律免去官职和爵位，遣返故乡；傅晏连同妻子儿女，流放到合浦。唯独下诏褒扬傅喜说：“高武侯傅喜，端正谨慎，议论忠直，虽然是故定陶太后亲属，但始终不顺指从邪，介然守节，并因此被斥逐回到自己封国。古书上不是说了吗，‘岁寒然后知松柏之后凋也’（《论语》里孔子的话，比喻有节操的人），现在，请傅喜回到长安，位特进，奉朝请。”傅喜虽然表面上受到褒赏，但是孤立于朝，十分忧惧。后来，再被遣返封国，得以寿终。
【华杉讲透】
王莽给傅喜“特进”之位，朝会时位置在三公之下，侯爵之上，可以“奉朝请”，定时参加御前会见。但是，并没有给任何官职，就是装点门面，在当时显示他的公平和赏罚分明，之后还是要把他撵走。不过，傅喜得到高寿，死后王莽还给他谥号为“贞侯”。而王莽却得不到善终了。
王莽又将傅太后“皇太太后”尊号撤销，改为“定陶共王母”，撤销丁太后“帝太后”尊号，改为“丁姬”。王莽又上奏董贤父子骄恣奢僭，请没收全部财产，所有因董贤关系而当官的，全部免职。其父亲董恭、弟弟董宽信与家属流放合浦。母亲特许回到故乡巨鹿。长安小民喧哗，聚集在董宅门口假装哭泣，实际上是想进去盗取财物。朝廷变卖董氏家产，得钱四十三亿。董贤所亲厚的官吏沛郡朱诩弹劾自己，辞去大司马府官职，买了棺材寿衣，收殓董贤尸体安葬。王莽听说后，找其他罪名将朱诩击杀。
王莽因为孔光是当世名儒，先后在成帝、哀帝及平帝三朝为相，太皇太后尊敬他，天下人信任他，于是，非常尊敬侍奉孔光，举荐孔光的女婿甄邯为侍中、奉车都尉。
其他所有王莽不喜欢的人，都罗织罪名，写好弹劾奏章，让甄邯拿给孔光，说是太皇太后的旨意。孔光一向胆小怕事，不敢不以自己名义上奏太皇太后，王莽跟太皇太后一说，就批准奏书。于是弹劾何武、公孙禄互相举荐，都免去官职，何武遣返封国。又弹劾董宏的儿子、高昌侯董武，因为他的父亲是佞邪（当初请立丁姬为帝太后），夺取侯爵。又弹劾南郡太守毋将隆，之前在担任冀州牧时，治中山冯太后狱，冤陷无辜；关内侯张由，诬告皇家骨肉（冯太后），中山太仆史立、泰山太守丁玄共同判人死刑；河内太守赵昌诬陷害死郑崇；算他们幸运，这些事都发生在大赦令之前，但是，他们也不宜再居于中土，被免为庶人，流放到合浦。
中山冯太后冤狱，本来是史立、丁玄自己主持查究的，但是与毋将隆联名奏事。王莽年轻的时候，仰慕毋将隆，想要和他结交，但是毋将隆不怎么依附他。所以王莽找这个借口把他排挤出去。
红阳侯王立，是太皇太后的亲弟弟，虽然没有具体官位，但是王莽因为他是叔父，对他尊敬忌惮，担心王立跟太皇太后可以随时说得上话，让自己不能肆意而为，于是让孔光弹劾王立：“之前，王立明知定陵侯淳于长犯下大逆之罪，却收受贿赂，替他说话，误导君王。后来，又报告说以官婢杨寄所生的儿子为皇子。大家都说：‘吕后时期的少帝又出现了（意思是说吕后把其他的儿子拿来假称是惠帝之子）。’幸而天下已起疑窦，他不敢公开，这才破坏了他成就辅佐幼主于襁褓之功的幻想。应该将王立遣返封国。”
太皇太后不听。
王莽说：“如今汉家衰微，接连几代都没有继嗣，唯独太皇太后代幼主统治，这种局面，十分危急可惧。全力以公正先天下，还担心大家不服从。如果以私恩而背逆大臣的意见，恐怕群下倾邪，乱从此起。应该立即将王立遣返封国，局势稳定后，可以再将他召回来。”
太皇太后不得已，将王立遣返封国。王莽挟持上下，就是这种手段。
于是，阿附王莽的，全都擢升；忤恨王莽的，一律诛灭，以王舜、王邑为心腹，甄丰、甄邯负责举劾断狱，平晏（平当之子）掌管宫廷机要，刘歆写文章，孙建为爪牙。甄丰的儿子甄寻、刘歆的儿子刘棻、涿郡人崔发、南阳人陈崇都凭才能为王莽所宠幸。王莽脸色凛厉，说话方直，要有所行动时，稍微示意，党羽们就按他的意思上奏。王莽却叩头涕泣，坚决推让，上以迷惑太皇太后，下以愚弄群众，他就是这副做派。
5八月，王莽再上奏太皇太后，废孝成皇后（赵飞燕）、孝哀皇后（傅氏）为庶人，分别遣送到成帝和哀帝陵园守陵。当天，二人都自杀了。
6大司空彭宣见王莽专权，于是上书说：“三公如鼎足，承奉君王。一只足不胜任，则有倾覆之危。臣资性浅薄，年齿衰老，长期患病，昏乱遗忘，愿意交还大司空、长平侯印绶，退休回家，填补沟壑（指等待死亡）。”王莽向太皇太后汇报，将彭宣免职，遣返封国。王莽恨彭宣不配合，故意不按惯例赏赐给他黄金、安车、驷马。彭宣回封国，数年薨。
【班固赞叹曰】
薛广德保“悬车”之荣（将皇上赐给他退休的安车悬挂起来，留给子孙荣耀），平当拒绝封爵，明礼知耻，彭宣见险而止，与那些患得患失之辈，大不一样!
7八月二十七日，任命右将军王崇为大司空，光禄勋、东海人马宫为右将军，左曹、中郎将甄丰为光禄勋。
8九月初一，中山王刘箕子即皇帝位，大赦天下（是为汉平帝，距哀帝崩逝六十四天）。
平帝时年九岁，太皇太后临朝听政，大司马王莽秉政。百官都由王莽统辖。王莽权势日盛，孔光忧惧，不知道该怎么办，上书请求退休。王莽向太皇太后汇报说，皇帝年少，应该设置师傅，于是任命孔光为帝太傅，位居四辅（古代天子有三公，还有四辅：前疑、后丞、左辅、右弼。王莽给孔光为四辅之位，是他全面复古，恢复各种古官名的开始），兼给事中、领宿卫、负责皇上的日常饮食起居用度等。
任命马宫为大司徒，甄丰为右将军。
9冬，十月十二日，葬孝哀皇帝于义陵。